Φανταστείτε μια επαναστατική θεραπεία κατά του καρκίνου, η οποία στοχεύει αποκλειστικά τα κακοήθη κύτταρα, αφήνοντας ανέπαφα τα υγιή ή ασθενείς με ανώμαλη πρωτεϊνική σύνθεση να θεραπεύονται παράγοντας υγιείς πρωτεΐνες. Οι ερευνητές του Nagoya University εντόπισαν αυτές τις δύο εφαρμογές, μεταξύ άλλων, στα πλαίσια της νέας τους μελέτης.
Η καινοτόμος προσέγγισή τους, που δημοσιεύθηκε στο Nature Biotechnology, ονομάζεται μηχανισμός Internal Cap-Initiated Translation (ICIT) και εισάγει έναν νέο τρόπο «ενεργοποίησης» της πρωτεϊνοσύνθεσης μόνο στα κύτταρα-στόχους, παράγοντας υγιείς πρωτεΐνες για τη θεραπεία ασθενειών ή τοξικές πρωτεΐνες για την εξάλειψη ανεπιθύμητων κυττάρων.
Μια νέα μέθοδος κάλυψης του κυκλικού mRNA
Σύμφωνα με τους ερευνητές, ο μηχανισμός ICIT αξιοποιεί τις δυνατότητες των κυκλικών mRNA (μορφή mRNA με κυκλική δομή αντί για την κλασική γραμμική), μιας νέας γενιάς mRNA θεραπειών που διακρίνονται για την σταθερότητά τους και τις μειωμένες φλεγμονώδεις επιδράσεις συγκριτικά με τα παραδοσιακά γραμμικά mRNA.
Σε αντίθεση με τα γραμμικά, τα κυκλικά mRNAs είναι λιγότερο ευαίσθητα στην ενζυματική αποικοδόμηση, προσφέροντας μια βιώσιμη διαδικασία μετάφρασης. Ωστόσο, μια σημαντική πρόκληση με τα κυκλικά mRNA ήταν η αναποτελεσματικότητα της μετάφρασής τους στο εσωτερικό των ζωντανών οργανισμών.
Οι προηγούμενες μέθοδοι βασίζονταν σε μεγάλες εσωτερικές θέσεις εισόδου ριβοσωμάτων (internal ribosome entry sites, IRES) για την εισαγωγή του mRNA, οι οποίες ήταν δύσκολο να βελτιστοποιηθούν και συχνά ήταν αναποτελεσματικές.
Οι ερευνητές κατάφεραν να ξεπεράσουν το εμπόδιο αυτό μέσω του μηχανισμού ICIT, ο οποίος ενεργοποιεί την έναρξη της μετάφρασης, παρακάμπτοντας την ανάγκη για ακολουθίες IRES και βελτιώνει σημαντικά την αποτελεσματικότητα της πρωτεϊνοσύνθεσης.
Θεραπεία ακριβείας
Οι ερευνητές ανέπτυξαν δυο μοντέλα, εκ των οποίων το Cap-circRNA παρουσίασε ανώτερες επιδόσεις, συνθέτοντας έως και 200 φορές περισσότερη πρωτεΐνη από τα συνήθως χρησιμοποιούμενα κυκλικά mRNA με αλληλουχίες IRES.
Η εν λόγω σύνθεση, σύμφωνα με τους ίδιους, παρέμεινε για μεγάλο χρονικό διάστημα, ακόμη και όταν οι παραδοσιακές δομές mRNA άρχισαν να αποδομούνται. Αυτή η σταθερότητα και η ικανότητα επιλεκτικής στόχευσης των κυττάρων καθιστούν το Cap-circRNA ιδανικό υποψήφιο για την ανάπτυξη θεραπειών ακριβείας.
«Αυτή η τεχνολογία αναμένεται να φέρει επανάσταση στην ιατρική που βασίζεται στο mRNA, συμπεριλαμβανομένων των θεραπειών αντισωμάτων, της επεξεργασίας γονιδιώματος και της θεραπείας αντικατάστασης πρωτεϊνών», δήλωσαν οι ερευνητές.
Στοχεύοντας καρκινικά κύτταρα
Η ικανότητα του μηχανισμού ICIT να ελέγχει τη μετάφραση των πρωτεϊνών σε επίπεδο μεμονωμένων κυττάρων προσφέρει επίσης μια καινοτόμο προσέγγιση για τη θεραπεία του καρκίνου και άλλων ασθενειών που σχετίζονται με συγκεκριμένους ιστούς, υποστηρίζουν οι ερευνητές.
Στοχεύοντας συγκεκριμένους δείκτες RNA που εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό σε άρρωστα κύτταρα, όπως αυτά του καρκίνου του ήπατος, το mRNA θα μπορούσε δηλαδή να ενεργοποιήσει τη σύνθεση πρωτεϊνών μόνο στα κύτταρα-στόχους.
Αυτή η ακρίβεια μειώνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων επιδράσεων και παρενεργειών εκτός των κυττάρων-στόχων, που αποτελούν μία από τις προκλήσεις στις τρέχουσες θεραπείες.
